中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会


Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society

他克莫司治疗药物监测研讨会会议纪要

2019-3-7 10:31| 发布者: zhouxg0808| 查看: 359| 评论: 0

摘要: 中国药理学会治疗药物监测专业委员会他克莫司治疗药物监测研讨会会议纪要

中国药理学会治疗药物监测专业委员会

他克莫司治疗药物监测研讨会会议纪要

2019年31中国药理学会治疗药物监测专业委员会主办的他克莫司治疗药物监测研讨会在上海丽晟假日酒店成功召开。本次会议由浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士、中国人民解放军总医院第八医学中心石炳毅教授、中日友好医院张相林教授担任会议主席,邀请国内多位肝、肾移植领域的临床和药学专家出席了此次会议,从临床和药代药效学等多维度共同深入探讨了免疫抑制剂在器官移植术后的临床应用。

       

近年来中国器官移植事业取得了突飞猛进的发展。复旦大学附属中山医院朱同玉教授在《中国器官移植发展和免疫抑制剂使用方案的现状》这一专题报告中指出,器官移植是人类医学史上的奇迹,我国早在上世纪50年代即已开展器官移植相关研究。器官移植开展的早期阶段,由于手术技术尚不完全成熟,尤其是免疫抑制方案并不完善,术后受者/移植物存活率并不理想。随着新型免疫抑制剂的出现,极大的推动了器官移植事业的发展。

朱同玉教授指出他克莫司为NTI(狭窄治疗指数)药物,临床应用中应重视血药浓度的监测。他克莫司高个体内变异度显著增加急性排斥反应发生风险,降低移植物长期存活率。基于高个体内变异度对器官移植受者的不利影响,优化他克莫司免疫抑制方案,改善器官移植受者的长期存活率。 

       

日本治疗性药物监测学会委员Satohiro Masuda教授指出,他克莫司谷浓度过低将增加排斥反应发生风险,谷浓度过高将增加毒性反应发生风险。因此他克莫司等狭窄治疗指数药物应重视治疗性药物监测(TDM)。他克莫司谷浓度与AUC具有良好的相关性,谷浓度可作为他克莫司AUC替代检测指标。临床实践中应重视药物间相互作用对他克莫司药代动力学的影响。他克莫司主要经CYP3A4CYP3A5代谢,同时也是P糖蛋白的底物。他克莫司的药代动力学受大部分可影响CYP3A4、CYP3A5、P糖蛋白(MDR1/ABCB1)活性的合并用药的影响。CYP3A5基因多态性检测可指导他克莫司在器官移植受者中的个体化用药。他克莫司仿制品在临床应用中虽较为常见,Satohiro Masuda教授强调,包括他克莫司免疫抑制剂在内的NTI药物的仿制品获批时,应采用更为严格的生物等效性标准(AUC比值的90%可信区间应为90%-111%),而非大多数药物所采用的80%-125%。

       

越来越多的证据显示,他克莫司的药代动力学受CYP3A5基因多态性的影响。来自南开大学附属第一中心医院的张弋教授就如何基于基因检测优化他克莫司TDM方案从而个体化制定他克莫司用药方案进行了精彩报告。药物基因组学对他克莫司的TDM方案优化具有重要作用。CYP3A5*3基因型可用于个体化制定他克莫司用药方案,而CYP3A4 *22基因型有助于他克莫司剂量的微调。与CYP3A5*3单独基因型比较,CYP3A聚类(包含CYP3A4*22和CYP3A5*3信息)与他克莫司的药代动力学更具相关性。为了评价已确定的基因型和非基因型协变量对他克莫司药代动力学的影响,并且将这些因素转化为合理的剂量推荐,研究人员尝试建立稳定且临床可行的他克莫司剂量模型。目前已有的他克莫司剂量模型包括多元线性回归分析(MLR)模型、群体药代动力学模型及机器学习(Machine-learning)模型。以上剂量模型有助于指导他克莫司的个体化用药,但也存在一定的局限性:操作复杂,价格昂贵;缺乏可行的指南推荐现有方法未完全阐明遗传药理学基础,且可用的生物标志物有限。张弋教授指出今后尚需对通过基因检测优化他克莫司TDM方案进行深入研究,例如CYP3A5基因多态性以及其他遗传因素对他克莫司剂量的影响程度如何根据TDM结果及临床目标调整他克莫司的剂量等

       

中山大学附属第三医院的易述红教授分享了他克莫司缓释胶囊在该院肝移植受者中的应用经验。该院经验显示,他克莫司缓释胶囊用于初始及稳定期肝移植受者中具有良好的疗效及安全性,在稳定期受者中按照1:1剂量比转换后显著提高了受者依从性,并改善了受者肾功能。根据目前国内外研究结果和该院经验,易教授认为当前他克莫司缓释胶囊的主要适用人群包括:因重症肝炎导致的术后肾功能不全者、老年受者、合并糖尿病者、依从性差的受者、因生活工作需要的受者。

报告结束后,华中科技大学同济医学院附属同济医院陈知水教授、张伟杰教授、陈刚教授、刘东教授,北京朝阳医院张小东教授,南方医院刘世霆教授,西南医院刘松青教授,北京大学第三医院赵荣生教授,华中科技大学同济医学院附属协和医院吕永宁教授,上海长海医院张雷教授、王卓教授,郑州大学附属第一医院张晓坚教授、丰贵文教授,上海仁济医院薛峰教授,中日友好医院王晓星博士进行了深入讨论。

热点讨论:

1. 肾移植受者术前行CYP3A5基因型检测有何意义?

他克莫司的药代动力学受CYP3A5基因型合并用药及饮食等多种因素的影响。CYP3A5快代谢肾移植受者需更高的他克莫司剂量以维持合适的血药浓度。因此术前行CYP3A5基因型检测有助于个体化制定他克莫司起始剂量。值得注意的是,他克莫司剂量的确定尚需综合考虑包括CYP3A5基因型食物、合并用药、受者血红蛋白水平等在内的多种因素。


2. 肝移植受者术前是否需行CYP3A5基因型检测,他克莫司个体化用药有何指导?

CYP3A5基因型是影响器官移植受者术后他克莫司剂量的重要因素之一,个体化制定他克莫司剂量具有重要意义。中国人群中有30-40%的患者为CYP3A5快代谢型。CYP3A5快代谢型受者需更高的他克莫司剂量以维持合适的目标血药浓度,避免因他克莫司暴露不足而发生移植物排斥反应。因此中国肝移植受者中进行CYP3A5基因型检测具有重要的价值。

肾移植受者不同的是,肝移植受者他克莫司剂量同时受供肝及受者本身CYP3A5基因型的影响。因此,同时检测供者及受者的CYP3A5基因型儿童肝移植受者他克莫司药代动力学主要受供肝CYP3A5基因型的影响。成人肝移植受者他克莫司药代动力学主要受移植受者本身CYP3A5基因型的影响。肝移植受者中,综合考虑受者及供者CYP3A5基因型从而个体化制定他克莫司所需剂量。


3. 临床实践中应用五酯胶囊、尼卡地平提高他克莫司血药浓度是否可行?

他克莫司的药代动力学受合并用药等多种因素的影响。五酯胶囊、尼卡地平等药物可抑制他克莫司的代谢过程,从而提高他克莫司的血药浓度。在临床实践中所检测的他克莫司谷浓度同时测定了包括他克莫司原型药物及多种代谢产物在内的血药浓度。应用五酯胶囊、尼卡地平等药物后,抑制了他克莫司的体内代谢过程。此时所测定的他克莫司血药浓度并不能真实反映他克莫司的体内代谢过程,谷浓度中所测定的药物成分与未服用五酯胶囊、尼卡地平等药物的受者有所差异。因此建议在临床实践中应用五酯胶囊、尼卡地平等药物提高他克莫司血药浓度。


4. 移植受者应用他克莫司仿制品需注意哪些问题?

器官移植受者应用他克莫司时的疗效取决于AUC。临床实践中测定他克莫司AUC存在极大困难。因此常将他克莫司谷浓度作为AUC替代检测指标。但已有研究显示,普乐可复与仿制品他克莫司谷浓度与AUC相关性存在差异。将普乐可复转换为仿制品后,采用与普乐可复治疗期间相同的目标谷浓度水平,可能并不能准确反映服用仿制品期间的他克莫司AUC水平从而增加急性排斥反应或毒性反应发生风险。因此,在某些国家如日本,移植医生在器官移植受者处方普乐可复时,在处方上标明不可将普乐可复转换为仿制品。药剂科医生在为器官移植受者发放药物时,普乐可复转换为仿制品,及时告知器官移植受者及处方医生。

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